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追根溯源，由发病机制探索乳腺癌治愈之路

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作者：千蔚来源：医学论坛网 2016-08-25 18:26

4月15~17日，第八届北方“HOT”论坛在郑州正式召开。会议内容涵盖乳腺疾病诊疗的各个方面，邀请了我国乳腺疾病诊疗领域的多位专家学者进行学术报告，并对学术热点展开讨论，为推动我国乳腺癌规范化诊疗搭建了一个良好的学术平台。北京大学人民医院王殊教授以“治愈早期乳腺癌”为主题做了大会报告，随后我们就其中的治疗理念和循证证据等采访了王殊教授，以期让读者更好地理解治愈肿瘤的理念以及相关的研究探索历程。

当前，世界卫生组织(WHO)将癌症治愈定义为患者治疗后达到10年无病生存。

随着早期诊断技术和局部治疗、系统化治疗等综合治疗手段的发展，早期乳腺癌被公认为可治愈的肿瘤。在新的治疗策略带来治愈希望的同时，也对肿瘤医师提出了更高的要求。

一方面需要进一步了解不同类型乳腺癌的生物学行为，识别出惰性进展的肿瘤，给予同样有效的降级治疗或低毒性治疗;另一方面，为了使更多患者达到长期的无瘤生存，应着力于探究乳腺癌发生、转移的机制，由发病根源阻滞肿瘤发展，从而达到根除肿瘤细胞、治愈患者的目的。了解乳腺癌的不同生物学行为，探寻最适治疗方案

乳腺癌的4种分子分型体现了不同的肿瘤生物学特点，但研究者们并不满足于给予同型患者单一的治疗方案，而是期望能够通过临床特征和分子预测评分等识别出低风险的患者，给予其有效、低毒、经济的治疗方案。

LuminalA型肿瘤侵袭性相对低，预后较好，TAILOR-X研究即选取雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的T1c-T2N0M0患者，如21基因复发评分<11分，则仅给予内分泌治疗。结果显示单纯内分泌治疗的效果满意，5年无病生存率(DFS)为98.3%，5年总生存率(OS)高达98%。HER2阳性乳腺癌尽管自然预后差，但在曲妥珠单抗的抗HER2治疗普及后，其预后大大改善。2015年发表在《新英格兰医学杂志》的APT研究针对肿瘤直径≤3cm、无淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌给予低毒性治疗(曲妥珠单抗+紫杉醇)，3年DFS高达98.7%，不良事件发生率明显低于联合化疗方案。这些新的尝试使早期乳腺癌患者得到分层治疗，在追求治愈的同时给予患者最优化的选择。发现肿瘤驱动基因，助力患者达到临床治愈

驱动基因是肿瘤诱发和维持过程中的决定性因素，能够赋予肿瘤持续的生长优势。在乳腺癌治疗领域，驱动因子ER和HER2的发现被视为里程碑式的进展，内分泌治疗和抗HER2治疗使早期乳腺癌患者走向治愈，成为肿瘤靶向治疗的范本。

在内分泌治疗领域，EBCTCG荟萃分析和ATLAS研究揭示了他莫昔芬可使ER阳性患者长期获益。他莫昔芬治疗5年使患者15年复发风险降低39%，死亡风险降低30%。延长疗程至10年较5年疗程进一步降低复发风险25%，降低死亡风险29%，总体15年复发率为21.4%，死亡率为12.2%。针对绝经后患者，芳香化酶抑制剂在BIG198、ATAC等研究中显现出优于他莫昔芬的疗效，可进一步改善患者预后。MA.17研究则在5年他莫昔芬治疗后加用来曲唑治疗3年，大幅度降低复发和死亡风险(63%和70%)，6年DFS高达95.1%。

曲妥珠单抗是HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准用药，近年随着几项大型临床研究的随访时间延长，其持续有效性得到证实。2015年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)公布了HERA研究11年随访的数据，结果显示：曲妥珠单抗1年治疗使患者复发风险降低24%，DFS绝对获益6.8%，69.3%的患者达到10年无病生存，即临床治愈。生存获益同样明显，治疗组死亡风险降低26%，10年OS绝对获益为6.5%。NSABPB-31和NCCTGN9831研究的联合分析显示，曲妥珠单抗1年辅助治疗使患者10年复发风险降低40%，DFS绝对获益11.5%，73.7%的患者达到10年无病生存。

随着二代测序技术的发展，针对乳腺癌的基因组学、转录组学、表观基因组学研究成为可能。新的备选驱动基因和激活通路的发现，有望为乳腺癌治疗提供有效的治疗靶点。

然而肿瘤的基因调控过程远非想象中简单，分子或通路之间存在复杂的相互作用，现有研究中展现的“冰山一角”并不能反映肿瘤分子图景的全貌。基于此，针对不同机制、不同靶点的药物间的协同作用和最佳联合方案也有待进一步探究。杀灭肿瘤干细胞，杜绝复发耐药根源

肿瘤内部并不均一，其细胞组成具有异质性。肿瘤干细胞是一小部分具有干细胞特性的肿瘤细胞，它具备多向分化、无限增殖、自我更新和免疫逃逸的特性。传统的抗肿瘤治疗多针对普通肿瘤细胞，休眠的肿瘤干细胞则躲避了药物作用，最终导致肿瘤复发和转移。因此，治愈乳腺癌需要探寻药物对肿瘤干细胞的作用。研究表明，HER2通路和肿瘤干细胞相关的Notch通路存在相互作用，因此对肿瘤干细胞具有调控作用。HER2阳性的乳腺癌干细胞成瘤能力更强，曲妥珠单抗可明显降低肿瘤干细胞的体内外成瘤能力。2013年，依提马金(Ithimakin)等的动物实验发现，曲妥珠单抗可以降低Luminal型乳腺癌的肿瘤干细胞比例，在肿瘤异体移植初始起到遏制肿瘤生成的作用，而对已形成的块状瘤体无明显作用。同时发现，Luminal型肿瘤的骨转移灶HER2表达明显上调，肿瘤干细胞比例升高，说明HER2在肿瘤侵袭转移过程中起了重要的作用。这些基础研究在一定程度上解释了抗HER2治疗的机理，也再次印证了肿瘤干细胞在癌症复发、转移过程中的作用，提示我们治愈早期乳腺癌应当包含针对肿瘤干细胞的辅助治疗。■结语

尽管乳腺癌的异质性给研究和临床治疗带来难度，但也正是如此，才给乳腺癌的治愈提供了多种多样的途径。归根结底，治愈肿瘤需要从肿瘤发生和发展的根源寻找线索，不同的治疗靶点将为不同的患者带去治愈的希望。

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关键词：乳腺癌

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