结核诊断在过去十年中迅速演变。虽然细菌培养仍然是诊断和药物敏感性检测的标准，DNA分子诊断已广泛使用并用于结核快速诊断和药物敏感性的初步评估。这些方法可促进及时启动可以预期的对个别患者有效的治疗方案。
理想的情况下，最初每例患者都应该被隔离以排除基准耐药性；若资源有限，应该至少对有既往治疗或接触耐药隔离人群的患者进行检测。
可能是药物敏感结核的标准治疗方案包括诱导期使用利福平，异烟肼，和吡嗪酰胺，加入乙胺丁醇是预防对三大核心药物之一有未识别的耐药性。一旦确认对异烟肼，利福平，吡嗪酰胺敏感，可撤除乙胺丁醇。对婴幼儿而言，若传播源是药物敏感性结核，乙胺丁醇常常不被使用，因为目前已经认识到乙胺丁醇的毒性作用对儿童存在质疑。诱导期后，额外使用利福平和异烟肼治疗4个月作为巩固期。
与其他细菌感染性疾病治疗时间相比，药物敏感性结核的标准6个月的治疗方案是一个非常长疗程的治疗方案。
长疗程对成功的2个主要挑战：管理药物的毒性，并确保患者在整个治疗过程中的依附性。
药物毒性很大；一项使用类似的定义的回顾性研究估计，3%至13%的患者有肝毒性。近期的前瞻性队列研究，纳入对药物敏感的接受标准的结核患者，研究记录了15%的不良反应发病率导致一种或多种药物的中断或停止。这些不良反应中，7.7%导致住院，残疾或死亡。各种不良反应的报道中，最常见的是肝毒性作用，胃肠道疾病，过敏性反应，和关节痛。
与药物敏感疾病相比，支持建议治疗耐药疾病的证据更少。药物对结核分枝杆菌的有效或潜在的疗效可以考虑治疗耐药结核，如表1所示。若对异烟肼耐药（或与异烟肼相关的不可接受的毒性），而无利福平耐药，一个标准的6个月治疗方案中使用晚代氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）代替异烟肼有可能产生类似的治疗结果，另外，含有利福平，莫西沙星，吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗2个月后，使用利福喷丁和莫西沙星治疗4个月的标准6个月治疗发难最近被证明是有效的。
耐多药（MDR）结核定义为由耐利福平和异烟肼（和常见的其他药物）的结核分枝杆菌引起的疾病。此疾病复杂，通常需要有经验的医生进行治疗。可能的话，最初的治疗方案应根据结核分枝杆菌药物敏感性检测结果量身定制治疗方案，使用细菌培养或DNA检测方法。在没有这方面的信息，可以使用经验方案，但是一旦药敏结果测试成为可用，应调整治疗方案。
基于一项大型的回顾性meta分析，世界卫生组织（WHO）建议MDR结核初始治疗治疗方案药物包括诱导期使用4种药物，并且从患者中分离的细菌对这4种药物敏感（加上吡嗪酰胺，其药敏结果通常不可用），这应治疗6-8 个月。多种研究表明，诱导期使用细菌敏感的更多药物与患者结果改善相关。需要使用更多药物可能反映了这些药物较差的抗微生物作用。
此外，这些药物相比较于治疗药物敏感性结核的药物而言，毒副作用更多。治疗MDR结核的合适疗程还有待定义。WHO建议至少20个月（包括诱导期），但这一建议是基于包含少数患者治疗的数据。
人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者不论感染药物敏感或耐药结核，在进行抗结核治疗时，均应接受抗逆转录病毒治疗（ART）。若HIV患者已经诊断了肺结核，还未接受ART治疗，对于CD4+ T细胞计数小于或等于50/mm3的患者，应该在开始抗结核治疗的2周内进行ART治疗；对于白细胞计数大于 50/mm3的患者，应该在开始抗结核治疗的8周内进行ART治疗。
抗核药和抗逆转录病毒药间的相互作用常见，可能需要调整剂量或替代另一种药物。接受ART治疗和结核治疗的患者罹患免疫重组炎症综合征（IRIS）的风险增加，这是一种由CD4 + T细胞恢复导致的突然的全身性炎症和细胞因子风暴综合征，经常来自于未被确认的机会感染；应仔细观察此类患者的这种疾病。
